114、標題：制劑包材留樣問題

[內容] 10版GMP第第二百二十五條　規定物料留樣“　1.制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；”

我有兩個問題：1、成品已留樣，直接接觸的包材可不單獨留樣。但包材只有在取樣檢測合格后才可用于成品。包材取樣時還用將留樣數量取出并留樣做留樣記錄嗎？

2、所有的原輔料和包材留樣量的僅滿足鑒別項需要即可？

[回復] 　企業可根據自己的實際情況來進行原輔料和藥品直接接觸的包裝材料的留樣工作。其目的是用于質量追溯和調查，以方便追溯為原則，但滿足鑒別的需要是最低要求。

115、標題：D級潔凈區是否必須進行臭氧消毒

[內容] 如題，D級潔凈區是否必須進行抽樣消毒，定期進行其他擦拭清潔消毒，保證我環境監測效果是否可以。  

[回復] 針對你問題標題所問，我們認為對D級潔凈區進行臭氧消毒不是必須定期執行的。

你公司D潔凈區可采用定期擦拭清潔消毒的方法，并按SOP要求對潔凈區定期進行環境監測，根據監測結果，可依據附錄1無菌藥品第四十五條規定“必要時，可采用熏蒸的方法…。”

116、標題：D級生產區環境是否需要定期進行臭氧消毒

[內容] D級生產區環境是否需要定期進行臭氧消毒？如果不進行臭氧消毒，只進行房間環境、設備的清潔和消毒，日常環境監測數據合格，是否可接受？

[回復] 你好，附錄1無菌藥品第四十五條規定“必要時，可采用熏蒸的方法…。”因此，企業應按照SOP規定做好D級生產區日常的廠房設施、設備的清潔和消毒工作，是否需要進行臭氧消毒，應根據企業對該區域的環境監測數據而定。但企業應制定合理的環境監測內控質量標準。

117、標題：關于停產日期到底為哪一天？

[內容] 請問中心老師，注射劑GMP證書到31日結束，當天允許生產嗎？還是應該提前15天以上就得停止生產，主要涉及無菌檢驗還得14天。下報告日期要延后？

[回復] 藥品GMP是一個整體過程，包括生產、包裝和產品放行等全過程，如果證書到期后企業不準備申請新的認證檢查的話，那就應該確保在證書的有效期內完成所有的藥品GMP的相關工作流程，而不能簡單的去以生產日期來計算。

118、標題：設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限如何驗證

[內容] 1.設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限如何驗證：（1）待清潔設備放置時間到達一定時間后（比如規定8小時，生產結束后放置8小時開始清潔），按清潔SOP清潔，清潔后應進行目測檢查、活性成分殘留、清潔劑殘留、微生物污染合格，就可確定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限為8小時。（2）待清潔設備放置2小時8小時16小時24小時擦拭取樣作微生物，如果微生物在一定時間內不變化（比如16小時），即可確定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限為16小時。

2.設備連續生產同一品種最長時間如何驗證:連續生產5批（5天）再作清潔，清潔后應進行目測檢查、活性成分殘留、清潔劑殘留、微生物污染合格，即可確定設備連續生產最長間隔時限為5批（5天），到期后清潔。

3.上面有關時間驗證做一批還是需作三批。

[回復] 1.設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限如何驗證的問題，企業需要先生產結束至清潔前可能存放的時間，通常需要使用最差條件的假設來進行設計，如周五結束工作后來不及清潔，放置到下周一上班開始清潔，可假定72小時作為可能的最差條件。實際驗證工作時，生產結束后放置72小時，按照清潔程序進行清潔后取樣檢驗，判斷是否符合標準，如果符合，則可采用72小時作為最大放置時間進行日常的清潔管理程序；如不符合要求，則需縮短放置時間或修訂清潔程序后重新開展驗證工作。

2.設備連續生產同一品種最長時間如何驗證的問題，企業需要根據生產計劃采用階段性生產方式組織生產，例如連續生產6批，批與批之間只進行簡單清潔（如移除表面殘粉等操作），連續生產6批后進行全面清潔，清潔后應進行目測檢查、活性成分殘留、清潔劑殘留、微生物污染合格，即可確定設備連續生產最長間隔時限；如果不合格則需重新確定連續生產的批次或修訂清潔程序后重新開展驗證工作。

3.上面有關的驗證工作需要在生產固定批次并放置最大的時間后，按照清潔sop完成清潔后取樣檢驗，連續重復三次且結果都符合要求。