新修訂藥品 GMP 實施解答（十七）

1.問：我公司有一個最終滅菌小容量注射劑品種已生產多年（8≤F0<12），請問如果該品種沿用注冊批準的熱處理條件，生產線是否也必須通過培養基模擬灌裝試驗？在熱處理之前的產品是否絕對不允許帶菌？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄一第六十一條規定：“無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于 10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間 F0 值應當大于 8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。”如按照問題的描述，這個產品應該屬于最終滅菌（殘存概率法）的無菌產品，采用殘存概率法(8≤F0＜12)滅菌，應當保證產品中滅菌后的 SAL 不高于 10-6，不需要進行培養基模擬灌裝試驗。最終滅菌的無菌產品由于滅菌工藝的滅菌能力存在差異，企業應按照《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第五十八條的規定：“應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控。必要時，還應當監控熱原或細菌內毒素。”對滅菌前產品的微生物負載進行監測，以確認能夠滿足滅菌能力。

2.問：我公司生產用于 PET-CT 掃描用的正電子無菌藥品，按照 GMP 要求，我公司每批藥品留樣數量為完成除無菌檢查和熱原檢查的兩次全檢量，是否意味著成品留樣不必做無菌檢查和熱原檢查了？

答：產品留樣是按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品，用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。留樣的目的是按照法規要求留取樣品，以備進行質量追溯和調查用，而非用來常規檢驗。留樣除非用于藥品質量追溯或調查，一般不用來進行檢驗。一般情況下，留樣不能破壞包裝的完整性，但保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施。

3.問：對于 30℃以下儲存的產品（成品），若不采取措施，在夏天運輸過程中可能會超過 30℃。此類藥品還需要對運輸條件進行確認嗎？如果需要，對這類運輸條件的確認以什么方式體現合適？

答：藥品的儲存條件是通過穩定性考察最終確定的。為了保證藥品的質量，所以其運輸、儲存都應該嚴格執行藥品包裝上明示的儲存條件。企業在藥品前期研究階段應對其穩定性有較為全面的了解，并根據獲得的相關穩定性知識對產品儲存、運輸過程中存在的風險進行評估，并根據評估結果確定是否應采取相應的控制措施。《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百零五條規定：“物料和產品的運輸應當能夠滿足其保證質量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認。”如產品不能夠短時間耐受 30℃以上的溫度，那么企業應該采取措施進行監視或控制，例如可以在運輸車內或產品包裝箱內裝入能夠傳導數據的溫濕度監視設備，繪制藥品運輸過程中的時間-溫濕度曲線，從而確認運輸條件能否滿足藥品質量的要求，或采用有溫度調節的運輸車輛進行運輸，并針對運輸車輛的溫濕度控制保證情況進行確認，進而保證產品質量在有效期內穩定。

4.問：我公司的物料管理采用電腦系統自動化管理（ERP/SAP），對于這點，在 GMP中有沒有明確的要求？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百零九條規定：“使用計算機化倉儲管理的，應當有相應的操作規程，防止因系統故障、停機等特殊情況而造成物料和產品的混淆和差錯。”采用計算機系統進行物料和生產管理的，應對計算機系統進行驗證，確保系統的有效性和適用性。并且，計算機軟件變更時應按企業的變更管理規程進行控制。無論何種管理方式，物料管理達到的目的是一致的。除上述有關要求外，采用電腦系統自動化管理（ERP/SAP）還應符合 GMP 有關物料管理的原則要求。