新修訂藥品 GMP 實施解答（二十二）

1.問：凍干粉針劑軋蓋外觀不合格，是否可以將其藥粉取出，在下批凍干產品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為屬于返工嗎？是否被允許？

答：按照《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》給出的返工的定義，考慮到凍干產品的處方中都會加入部分輔料，此種操作行為一般情況下也不屬于返工。凍干粉針劑扎蓋外觀不合格后，如將其藥粉取出，在下批凍干產品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為盡管使產品的無菌屬性上得到了保證，但是，其余的質量屬性，如產品的雜質（殘留溶媒）、晶型等等是否受到影響，會直接關聯到產品的穩定性能否得到保證，是否會影響到產品的有效期等問題。因此，一般情況下，這種行為不被推薦。但是如果企業對產品的了解足夠深入，能夠證明產品質量不會因此受到影響，企業也可以采取此種方式對軋蓋外觀不合格的藥粉進行處理。

2.問：粉針分裝，往往會遇到不同批號的無菌原料藥，有些企業規定不同批號的無菌原料藥不能做成同一批粉針制劑，我們規定兩個不同批次的無菌原料藥可以混合均勻后使用，分裝成同一個粉針的制劑批次。這是否被允許？如果允許，有效期應如何制定？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第六十條規定：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。因此，如果不是同一批無菌原料藥是不能分裝成同一批粉針制劑的。如果企業在使用之前，將兩種無菌原料進行均勻混合，可以說混合成為了一批新的待分裝無菌原料，此時，可以分裝成一批粉針制劑。但是，企業還需要保證自己生產行為的法規符合性，例如混粉過程是否符合注冊的批準工藝。至于有效期，企業應當根據產品的穩定性研究結果來制定，應當保證產品在有效期均能保證其滿足注冊批準的質量標準。有效期與生產日期緊密相關，《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百八十六條規定：除另有法定要求外，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。所以，企業應當綜合考慮生產工藝、產品穩定性、甚至所用原料的情形，最終建立自己企業產品的生產日期如何確定的標準操作規程。

3.問：藥品或物料標簽上的貯存要求是“室溫”，藥典中定義的室溫為 10~30℃。那么，物料在冬天貯存時，是否必須進行庫房升溫至 10℃以上？

答：藥典中沒有“室溫”的定義，只有“常溫”的定義。“常溫，系指 10~30℃”。藥品或物料標簽上的貯存條件為“室溫保存”時，可參照藥典“常溫”的要求進行貯存。冬天倉庫溫度低于 10℃時，是否需要采取升溫措施，應主要從藥品和物料的穩定性角度考慮。如果藥品或物料很穩定，如大部分固體制劑和常規的物料，一般沒有太大的風險，冬天儲存時，無需將庫房升溫至 10℃以上。但是，某些藥品或物料，例如某些液態或半固態的藥品或物料（某些液體制劑或軟膏劑等藥品），低溫可能會影響質量，則應相對慎重，需考慮是否會由于溫度降低對藥品或物料的性質造成影響。總之，企業應針對所生產藥品或所使用的物料質量和溫濕度的關系進行科學判斷，根據企業藥品和物料的特性制定合適的儲存條件。

4.問：藥品的生產工藝參數往往是一個范圍，在工藝驗證時，是否對規定工藝參數的上限和下限分別進行驗證，還是對上、下限條件進行分析，以最差條件進行驗證？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百三十八條規定：企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。在工藝設計階段，企業就應當對關鍵參數進行確認，特別是那些直接影響產品質量的工藝參數，應當建立了可接受范圍或限度。因而，藥品生產階段的工藝驗證不同于研發期間的工藝研究，不是對工藝參數進行優化，而是證明能連續、穩定地按工藝條件生產出合格的產品。“最差條件”這一概念，現在更多的出現在無菌相關驗證過程中。進行無菌相關驗證過程時，應當考慮影響無菌的因素的最差條件，在最差條件下進行驗證，以證明無菌的措施或工藝是可行的。