4.問：如何確保非最終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？

答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性，企業應：

1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產品的密封系統確定以后，應進行定位器-密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南- 2003 第三篇第四章附錄一或 USP 通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封系統的驗證。

2)企業對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產品的密封性。企業還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。

5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？

答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環境條件。歐盟要求設置經過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統，我國規范附錄對此無法規要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱 B+A），也可在無菌區之外以潔凈的方式完成（俗稱 C+A 及 D+A）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在 B 級背景的 A 級保護下（例如，層流車）完成，并在 A 級送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區域轉移到軋蓋機應有 A 級送風。所有產品的軋蓋，都應當在 A 級送風下完成。當軋蓋在無菌區內進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即 C+A 及 D+A 來實施，液體產品和粉劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要 A 級送風。歐盟規定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是 D 級。企業應說明選擇適當潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。

6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？

答：應遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

☆產品的均一性（如何劃分批次或亞批）

☆產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一臺生產設備）

☆異常情況處理（如設備發生故障）

☆生產工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計

☆無菌操作時各條生產線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）