新修訂藥品 GMP 實施解答（二十一）
1.問：由于生產(chǎn)車間改造，我公司正在重新進(jìn)行純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的驗證。以前純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的 PQ 是連續(xù)監(jiān)測 21 天水質(zhì)符合要求即可，現(xiàn)是這樣執(zhí)行是否還可以？
答：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的 PQ 應(yīng)當(dāng)分為 3 個階段，其中第一階段和第二階段都可以是 21 天或 30 天，期間進(jìn)行密集監(jiān)控，這主要是考慮系統(tǒng)最初開始運行時的功能情況，確認(rèn)現(xiàn)有 SOP 能確保水的質(zhì)量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定。如果第一階段和第二階段 PQ 數(shù)據(jù)表明水系統(tǒng)運行穩(wěn)定，一般情況下，第三個階段還應(yīng)持續(xù)進(jìn)行一年時間，以進(jìn)一步證明水系統(tǒng)的長期穩(wěn)定性。
2.問：我公司所用說明書是整箱包裝，但每箱內(nèi)有 6 個用牛皮紙包裝的小包裝，根據(jù)生產(chǎn)部門領(lǐng)料單，我們拆箱發(fā)放小的包裝后，倉庫會剩余部分未打開的小包裝，這算是散裝印刷包裝材料，必須用密閉包裝容器進(jìn)行包裝嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百二十四條規(guī)定：“印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆”。藥品 GMP 的目的是為了降低混淆、差錯的風(fēng)險，說明書的儲運過程也是如此。從問題描述來看，企業(yè)的說明書最小包裝為牛皮紙小包裝，并且發(fā)放時是按照該最小包裝進(jìn)行發(fā)放的，如果該最小包裝上清晰的標(biāo)示出了說明書的規(guī)格、批號等相關(guān)信息，能夠避免與其他說明書的混淆和差錯，則可以采用非密閉容器進(jìn)行儲運。如果該最小包裝不能被清晰標(biāo)示，則應(yīng)當(dāng)將其采用密閉容器進(jìn)行包裝儲運。
3.問：我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進(jìn)行的，即設(shè)備在批與批之間只進(jìn)行中間清潔，并不是每批之間都進(jìn)行清洗（即每批生產(chǎn)之間只進(jìn)行清場），這種方式是否被認(rèn)可？如果被認(rèn)可，那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需要按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定？
答：藥品 GMP 是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。當(dāng)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進(jìn)行有效控制的產(chǎn)品時，考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序，且須完成相應(yīng)的全部清潔驗證工作。應(yīng)明確規(guī)定出連續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)的批次和時間，換批次生產(chǎn)時，設(shè)備可以只進(jìn)行中間清潔（如：僅清除殘留在設(shè)備表面的物料并不進(jìn)行清洗）。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應(yīng)或操作條件，前批殘留的少量物料（產(chǎn)品）可能產(chǎn)生降解或蓄積，并可能影響最終成品質(zhì)量的，則換批次生產(chǎn)時要考慮進(jìn)行徹底清潔，或者經(jīng)過驗證?？傊?，采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)，需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定，前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。
4.問：包衣片生產(chǎn)過程中，所制顆粒符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但所壓的素片不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此時，我們將素片重新粉碎，然后再進(jìn)行制粒、混合和壓片，這種行為是返工嗎？是否被允許？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》給出了返工的定義：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在本問題中，素片需要被重新粉碎，并重新進(jìn)行制粒、混合、壓片，而不是返回到之前的壓片工序，并且粉碎過程也不包括在原生產(chǎn)工藝中，所以不屬于返工而是屬于重新加工的一種。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百三十四條規(guī)定，制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險充分評估后，才允許返工處理。因此，問題中的情形是不被允許的。從對產(chǎn)品的影響分析，片子重新粉碎，然后再進(jìn)行制粒、混合和壓片所得的素片，與原輔料混合后進(jìn)行制粒、混合和壓片所得的素片，二者從溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面會有很大差異。