新修訂藥品 GMP 實施解答（八）
1.口服固體制劑的空氣凈化系統在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品 GMP 的要求？
答：藥品生產質量管理規范要求藥品生產企業應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。企業在對系統進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業的空氣凈化系統采取所問問題的方式，企業在進行驗證時應考慮到停運的時間、環境的溫濕度、不同季節環境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證。空氣凈化系統停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產品微生物污染的風險。
2.制劑的原輔料稱量室應如何專門設計，或者說在規范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進行？如果所用物料種類較多應如何進行設計？
答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第五十二條規定：制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產塵量大的過程。且在進行原輔料稱量時，一段時間內會對一個制劑產品的多個物料進行稱量，如果企業的品種多、產量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產效率等問題。針對這一特點，“專門設計”主要是指稱量區域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應該是可持續、可操作的。企業應根據生產的實際情況進行設計，可采用強制氣流組織的稱量罩、相對負壓等各種設計方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風險。藥品生產質量管理規范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行。企業應對物料進行綜合分析，根據物料的特性、活性和毒性等進行評估，來確定是否需要分成不同操作間進行稱量。另外，企業在設計稱量流程時還應根據各種物料交叉污染的風險考慮規定稱量的順序及相應的清潔控制程序。
3.產塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對負壓，（2）設置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？,
答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第五十三條規定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。藥品 GMP 沒有明確企業必須采取什么樣的措施。企業應當綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進行評價，確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴散、避免交叉污染。但應當注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。
4.中控室可以在生產區，與生產共用空調系統，那么進行內毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區環境監測的準備和培養能否也在生產區內的中間控制區進行？
答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第五十六條規定：生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。中控室進行的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重、裝量、pH、水分等的項目，一般不會給生產線上的產品帶來顯著影響。檢驗過程有可能對正常生產的產品產生影響，或導致污染或交叉污染的風險，因此，《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第六十三條規定：質量控制實驗室通常應當與生產區分開。內毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照，管理不善的話，所用的陽性物質存在影響正常生產的潛在可能性；在中控區內進行環境檢測樣品的準備和培養，培養基是富營養的物質，易受污染，而培養后一般都有微生物生長，生產區域內易產生污染，因此都不建議在生產區內進行上述試驗。企業應對以上的項目進行評估，如果執意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。
5.倉儲區的常溫庫是否必須對溫濕度進行連續監測？是否只對于有特殊儲存要求的物料應當連續檢測？如果倉庫只存放紙箱，是否也需要連續監測溫濕度呢？
答：溫濕度監測的目的是為了掌握物料所處的環境狀況，進而確定對物料的質量是否產生影響。由于各企業的物料性質、所處氣候環境、倉儲區控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產管理規范并沒有強制要求一定要對倉庫溫濕度進行連續監測，但溫濕度的監測方式應當滿足對于倉儲區域內物料或產品的管理要求。企業應綜合考慮物料或產品的性質、所處氣候環境、倉儲區實現溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個方面因素，確定是否采取連續監測的方式。
6.口服固體制劑的潔凈區微生物監測也需要動態進行嗎？若需要，其標準是否與 D級一致？什么樣的微生物監控措施才是適當的？
答：口服固體制劑的生產一般在 D 級下進行，通常不需要對產品進行動態微生物監控，而應定期對微生物污染的水平進行監測和評估。D 級動態微生物監控標準可以參考藥品 GMP 附錄 1 無菌藥品第十一條。微生物監控所采取的措施應與風險相適應。企業應該結合產品實際、生產管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監控措施，積累必要的數據進行評估，建立能夠識別出污染的指標，最終達到保證產品質量的目的。