新修訂藥品 GMP 實施解答（五）

1.問：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？

答：企業生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。企業采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產品共用的風險情形，再根據風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

2.問：對于疫苗生產有毒區排風排出室外時應當怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規定更換周期？(

答：企業應當根據有毒區的具體情形選擇疫苗生產有毒區排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。

《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規定，來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應當定期檢查。企業應當首先確定所生產的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來自病原體操作區的空氣應先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業還應遵守衛生部、國家環保總局有關病原微生物安全性、環保方面的法規要求。對于在空氣排放系統末端安裝高效空氣過濾器，企業應確保該過濾器在使用期間的完整性。應對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監測并記錄，及時發現高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。更換的周期由企業根據監測數據情況及風險控制的策略制定。

3.問：某些激素類產品經過驗證后可以和其他類別產品分階段生產，指的是哪些產品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產線是否可以分階段生產激素類產品？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第四十六條規定：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備”。該規定的出發點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，最終確保患者用藥安全。某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應由企業根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。

4.問：某公司現有“性激素類避孕藥品”專用生產廠房，該產品屬口服產品。現準備在該廠房中生產另一種腔道用雌激素類產品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內通過階段性生產進行生產？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第四十六條規定，生產性激素類避孕藥品必須使用專用設施和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。企業應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素避孕藥共線生產的風險。除非與現生產的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內采用階段式生產方式進行生產，但仍需要進行具體風險評估，并根據評估結果采取相關措施防止產生交叉污染。

5.問：小容量注射劑生產廠房設計時，同一房間內放置兩條洗灌封聯動線同時生產同一產品，且兩條聯動線生產的產品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產品質量需具有可追溯性相違背？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄一無菌藥品第六十條規定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。企業應當科學建立劃分產品生產批次的操作規程，使生產批次的劃分能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。企業應充分考慮如此設計所帶來的可能風險，因為一旦出現產品問題，不僅整批產品可能會被調查乃至銷毀，而且調查的難度非常大。同時，企業還應考慮到如何在生產過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產操作過程中是否產生相互干擾，是否能保證生產環境達到動態潔凈度標準等。

6.問：凍干粉針、小容量注射劑生產線在設計時將洗瓶放在 C 級區，與配料在同一區域，是否可行？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄一無菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產品的無菌生產操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是 D級。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區域。企業將洗瓶放在 C級區，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。如果企業執意將洗瓶放在 C 級區，與配料在同一區域，則必須要充分評估洗瓶對后續工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。