新修訂藥品 GMP 實施解答（十八）

1.問：我公司對進(jìn)廠原料的每一包裝都核對標(biāo)簽上的物料名稱、批號、生產(chǎn)廠家等信息，抽樣進(jìn)行檢驗，是否可行？如核對后信息全部符合要求，則可確認(rèn)為每一包裝內(nèi)的原輔料正確，是這樣嗎？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百一十條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。其目的是確保所用原輔料的標(biāo)簽不被貼錯，從而導(dǎo)致差錯的風(fēng)險。

采用逐件檢驗的方式，還是采用逐件核對的方式，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）生產(chǎn)商或供應(yīng)商的類型和性質(zhì)，以及他們對藥品 GMP 的理解程度；

（2）原輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系；

（3）原輔料的生產(chǎn)條件；

（4）原輔料的性質(zhì)以及所用到最終產(chǎn)品的性質(zhì)。

如果供應(yīng)商為原輔料的生產(chǎn)商，并對該生產(chǎn)商進(jìn)行了審計，確認(rèn)其已建立了相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠確保單件原輔料的標(biāo)簽不會貼錯，并且其歷史上也沒有貼簽差錯的出現(xiàn)，可以考慮采用核對進(jìn)廠原料每一包裝標(biāo)簽上物料名稱、批號、生產(chǎn)廠家等信息來替代對每個包裝逐一檢驗的方式。若供應(yīng)商為經(jīng)銷商，企業(yè)在確認(rèn)生產(chǎn)商的質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)上，應(yīng)對經(jīng)銷商進(jìn)行審計，確保原輔料在整個流通環(huán)節(jié)，其質(zhì)量不會受到不良影響，這樣也可以采用核對包裝標(biāo)簽的方式。但是，如果供應(yīng)商為經(jīng)銷商，又無法知曉其生產(chǎn)商或者未對生產(chǎn)商進(jìn)行審計，其貼錯標(biāo)簽的風(fēng)險會很大，不建議采用核對核對包裝標(biāo)簽的方式。

2.問：我公司生產(chǎn)化學(xué)原料藥。許多外購原輔料沒有規(guī)定有效期，我公司規(guī)定沒有有效期的化工生產(chǎn)用原輔料復(fù)驗期一般為 2 年，第二次復(fù)驗后規(guī)定下次復(fù)驗期縮短為 1

年或使用前再復(fù)檢，這符合要求嗎？沒有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持也可以嗎？

答：企業(yè)可以對未規(guī)定有效期的原輔料根據(jù)其質(zhì)量穩(wěn)定性做出復(fù)驗期的規(guī)定。對于沒有有效期的化工原料，企業(yè)可根據(jù)物料的性質(zhì)、儲存的條件、用途和使用的歷史情況來決定該物料的復(fù)驗期。將復(fù)驗期逐步縮短是一個很好的管理措施，尤其是對于某些不穩(wěn)定的物料，例如某些生化產(chǎn)品或某些抗生素中間體。復(fù)驗期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，也可以根據(jù)企業(yè)對物料的使用歷史經(jīng)驗和相關(guān)知識來確定。企業(yè)最好能對沒有有效期的原輔料進(jìn)行穩(wěn)定性方面的考察，根據(jù)考察數(shù)據(jù)及趨勢分析來確定物料的最長貯存期限和復(fù)驗期，在最長貯存期限內(nèi)復(fù)驗合格都可以使用。

3.問：對于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，改變其原料藥生產(chǎn)所用主要物料的供應(yīng)商，是否必須進(jìn)行工藝驗證及穩(wěn)定性考察？2008 年的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)（一）》中只要求對比評估即可。

答：應(yīng)該根據(jù)具體情況來判定是否需要做工藝驗證和穩(wěn)定性考察。一般情況下，主要物料是企業(yè)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果來確定的，其對原料藥的生產(chǎn)和質(zhì)量具有重大的影響。因此，若其供應(yīng)商發(fā)生變更，尤其是當(dāng)新供應(yīng)商采用不同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)該物料時，往往會對原料藥的生產(chǎn)工藝和所生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量或穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對此情況進(jìn)行研究，宜進(jìn)行工藝驗證并對原料藥成品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，從而確定新的供應(yīng)商提供的主要物料是否符合工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求。

4.問：我公司之前規(guī)定的標(biāo)簽物料平衡為 100%，但實施起來非常困難，標(biāo)簽物料平衡是否可規(guī)定為一個范圍？

答：藥品 GMP 并沒有強(qiáng)制要求標(biāo)簽的物料平衡為 100%。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第二百一十五條規(guī)定：在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。這是考慮到標(biāo)簽進(jìn)貨驗收和使用過程中，其數(shù)量往往無法精確確定。企業(yè)可以確定一個適當(dāng)?shù)姆秶摲秶鷳?yīng)考慮標(biāo)簽供應(yīng)商的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和企業(yè)正常包裝時的標(biāo)簽損耗水平，可通過歷史統(tǒng)計數(shù)據(jù)得出。在使用過程中如果超過此范圍，應(yīng)視為偏差。但是，離線打印批號、生產(chǎn)日期、有效期后的標(biāo)簽，其平衡限度應(yīng)為 100%。除此之外，企業(yè)還應(yīng)采取有效措施嚴(yán)格管理，防止標(biāo)簽出現(xiàn)混淆、差錯和流失。